Desvendando os mistérios das doenças cerebrais – quando as proteínas ficam presas nos sólidos

A visualização de proteínas em nanoescala fornece insights para o tratamento de doenças neurodegenerativas.

Muitas doenças que afectam o cérebro e o sistema nervoso estão associadas à formação de agregados proteicos, ou condensados ​​sólidos, nas células a partir dos seus condensados ​​líquidos, mas pouco se sabe sobre este processo.

Esta transição do líquido para o sólido pode levar à formação das chamadas fibrilas amilóides. Estes podem formar placas nas células nervosas, causando doenças neurodegenerativas como: doença de Alzheimer.

Engenheiros biomédicos da Universidade de Sydney, em colaboração com cientistas da Universidade de Cambridge e da Universidade de Harvard, desenvolveram técnicas ópticas sofisticadas para monitorar de perto o processo pelo qual esses agregados proteicos são formados.

Ao testar uma proteína associada à doença esclerose lateral amiotrófica (ELA), que afeta o astrofísico Professor Stephen Hawking, os engenheiros de Sydney monitoraram de perto a transição da fase líquida para a sólida.

Microscopia de varredura confocal 3D do condensado de proteína FUS incubado por 24 h mostrando a estrutura característica do córtex central revelada por esta pesquisa. crédito: f Universidade de Sydney

“Este é um grande passo em direção à compreensão de como as doenças neurológicas se desenvolvem a partir de uma perspectiva fundamental”, disse o Dr. Yi Xin, principal autor da pesquisa publicada na revista Neurology. Anais da Academia Nacional de Ciências (PNAS) nos Estados Unidos.

“Podemos agora observar diretamente a transição destas importantes proteínas do líquido para o sólido em nanoescala “É um milionésimo de metro”, disse o Dr. Daniel Figullo, professor sênior da Escola de Engenharia Biomédica e membro do Nano Institute da Universidade de Sydney.

As proteínas formam regularmente condensados ​​durante a separação das fases líquido-líquido em uma ampla gama de funções biológicas críticas e saudáveis, como a formação de embriões humanos. Este processo auxilia nas reações bioquímicas onde as concentrações de proteínas são críticas e também promove interações saudáveis ​​entre proteínas.

Equipe de pesquisa de Vigolo e Shane. Crédito: Universidade de Sydney

“No entanto, este processo também aumenta o risco de agregação disfuncional, por meio da qual agregados prejudiciais à saúde de proteínas rígidas se formam nas células humanas”, disse o Dr. Shen, membro do ARC DECRA na Escola de Engenharia Química e Biomolecular e membro do Sydney Nano. .

“Isso pode levar a estruturas anormais associadas a doenças neurodegenerativas porque as proteínas não apresentam mais uma rápida reversibilidade de volta à forma líquida. Portanto, é necessário monitorar a dinâmica dos condensadores, pois eles afetam diretamente os estados de doença”, disse ela.

A primeira observação óptica deste processo em nanoescala do mundo permitiu à equipe determinar que a transição de uma proteína líquida para uma proteína sólida começa na interface dos adsorbatos da proteína. Esta janela para a transição também revelou que as estruturas internas destes agregados proteicos são heterogéneas, uma vez que anteriormente se pensava que eram homogéneas.

Dr Vigolo disse: “Nossas descobertas prometem melhorar muito a nossa compreensão das doenças neurológicas de uma perspectiva fundamental.

“Isso significa uma nova área de pesquisa promissora para entender melhor como a doença de Alzheimer e a ELA progridem no cérebro, afetando milhões de pessoas em todo o mundo”.

Referência: “A transição FUS de líquido para sólido é melhorada pelo condensado de superfície” por Yi Shen, Anqi Chen, Wenyun Wang, Yinan Shen, Francesco Simone Ruggeri, Stefano Aime, Zizhao Wang, Seema Qamar, Jorge R. Espinosa, Adiran Garrizar, Disponível Aqui. Peter St. George Heslop, Rosanna Colibardo Guevara, David A. Weitz, Danielle Figullo e Thomas PJ Knowles, 7 de agosto de 2023, disponível aqui. Anais da Academia Nacional de Ciências.
doi: 10.1073/pnas.2301366120

O estudo foi financiado pela Fundação Francis e Augustus Newman, pelo Wellcome Trust, pelo Conselho Europeu de Pesquisa, pela Associação Americana de Alzheimer, pela ALS Canada-Brain Canada, pelos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde e pelo Instituto Nacional do Envelhecimento.